Yersinien?!

Habe noch etwas sehr spannendes gefunden…. Vielleicht hat ja schonmal jemand von euch Kontakt aufgenommen???

http://www.helmholtz-hzi.de/de/forschung/forschungsschwerpunkte/bakterielle_und_virale_krankheitserreger/molekulare_infektionsbiologie/unsere_forschung/

Molekulare Infektionsbiologie

Gastrointestinale Infektionen zählen weltweit immer noch zu den häufigsten Infektionserkrankungen. Die jährlich hohe Anzahl an Infektionen in Deutschland wird durch Bakterien, wie Salmonellen, Shigatoxin-produzierenden Escherichia coli und Yersinien ausgelöst. Sie werden hauptsächlich über kontaminierte Lebensmittel von Tieren auf den Menschen übertragen. Sie lösen ein weites Spektrum von Darmerkrankungen wie Diarrhö und akute Entzündungen des Dünn- und Dickdarms aus – mit teilweise schwerwiegenden Folgeerkrankungen. Unsere Wissenschaftler erforschen vor allem am Beispiel von Yersinien, wie diese Bakterien sich an die Darmepithelschicht anheften, sie durchdringen und sich im Wirt verbreiten.

Unsere Forschung

Abb. 1: Adhäsion und Invasion von enteropathogenen Bakterien in das menschliche Epithel (Dersch/Kaulbars/Özel, RKI 2004).

Um hinter die Mechanismen von Bakterien-Infektionen im Darm zu kommen, arbeiten unsere Wissenschaftler am HZI vor allem mit enteropathogenen Yersinien. Sie analysieren, wie sich diese Bakterien an die Oberfläche des Darmepithels binden und in Zellen der Epithelschicht einwandern. Das Anbinden der Bakterien an die Darmzellen löst eine ganze Kaskade von Reaktionen aus: Das Aktinzytoskelett lagert sich um und bildet spezielle Membranausstülpungen. Diese umwandern die Bakterien und schließen sie in die Zelle ein. So überqueren die Bakterien das Darmepithel, wandern in darunter liegende lymphatische Gewebe ein und breiten sich in tiefer liegenden Organen aus. Es gelingt ihnen nicht nur, das Gewebe ihres Wirtes zu besiedeln, sondern dabei auch noch sein Immunsystem abzuwehren.

Die Wissenschaftler des HZI stellen sich vor allem folgende Fragen:

– Wie gelingt pathogenen Mikroben das Anhaften und Eindringen in eukaryotische Zellen?

– Welche Bakterien- und Wirtsfaktoren sind daran beteiligt? Wann werden diese Faktoren von den Zellen produziert?

– Wann, wo und durch welche regulatorischen Mechanismen werden Virulenzfaktoren beim Infektionsprozess produziert?

– Wie stellen Krankheitserreger ihren Stoffwechsel während der Infektion um?

Um diese Fragen beantworten zu können, erforschen die Wissenschaftler die Struktur und Funktion von Virulenzfaktoren, die am Eintritt der Bakterien beteiligt sind. Sie charakterisieren die Wege und Signale in der Wirtzelle, wenn Yersinien angreifen und sie untersuchen die Regulationsmechanismen hinter den Veränderungen in der Genexpression beim Krankheitserreger und dem Wirt.

Ein Beispiel für diese ganzen Regelmechanismen, die während einer Infektion ablaufen – und die unsere Wissenschaftler untersuchen -, ist der Temperaturwechsel, den die Bakterien beim Eintritt aus der Umwelt in den Wirt wahrnehmen. So ändert etwa ein zentrales, regulatorisches Bakterien-Protein, das für die Infektion nötig ist, seine Form, wenn es sich von 30°C in der Umgebung auf 37°C im Darm erwärmt und mit dieser anderen Form, nimmt es andere Aufgaben war. Zudem können RNA Strukturen in Abhängigkeit der Temperatur ihre Struktur verändern und dabei die Produktion von Virulenzfaktoren verändern.

Bakterien-Gift stellt Weichen auf Infektion

Wissenschaftler klären Rolle eines Erreger-Moleküls auf

07.11.2013

Blau eingefärbte Bakterienzellen dringen in eine Körperzelle ein.

HZI/Manfred RohdeYersinien (in blau) verursachen schwerwiegende Infektionen.

Für mehr als fünf Millionen Menschen haben Magen-Darm-Erkrankungen jedes Jahr tödliche Folgen. Braunschweiger Forscher haben jetzt herausgefunden, was einen Stamm von Yersinia pseudotuberculosis – einer der Hauptverursacher dieser Infektionen – so gefährlich macht: Die Bakterien produzieren ein Molekül namens CNFy, das ihnen die Infektion erleichtert. Es verändert die Wirtszellen in einer Weise, dass der Injektionsapparat von Yersinia, der Giftstoffe in die Zellen spritzt, effektiver arbeiten kann. Dies verstärkt die Infektion und führt zu Entzündungen des Gewebes.

Ob eine Immunzelle sich teilt, andere Immunzellen alarmiert oder stirbt – Prozesse wie diese werden in unserem Immunsystem streng kontrolliert. Einfluss auf ihren Ablauf haben „molekulare Schalter“, die gewissermaßen die Weichen für die unterschiedlichen Wege stellen. Angesichts des evolutionären Wettstreits zwischen dem Immunsystem und den Mikroben sind Wissenschaftler nicht überrascht, dass Bakterien Substanzen entwickelt haben, um die Weichenstellung zu ihrem Vorteil zu beeinflussen.

Eine solche Substanz haben Wissenschaftler des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig und der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) genauer untersucht. Ihre Ergebnisse veröffentlichten sie in der amerikanischen Fachzeitschrift PLOS Pathogens. Das Team um Prof. Petra Dersch, Leiterin der Abteilung Molekulare Infektionsbiologie am HZI, wurde auf das Molekül namens CNFy aufmerksam, weil das Bakterium Yersinia pseudotuberculosis es in großen Mengen produziert.

Yersinia pseudotuberculosis wird über verunreinigte Lebensmittel übertragen und kann Magen-Darm-Erkrankungen hervorrufen. Allerdings verfügen nicht alle Stämme über CNFy. Daher nahmen Wissenschaftler bislang an, es spiele keine große Rolle. Dass dies ein Irrtum ist, hat das interdisziplinäre Team nun gezeigt. „Bakterien stellen nur Moleküle her, die ihnen nutzen. Daher hat uns interessiert, wozu Yersinia CNFy benötigt“, sagt Dersch.

Um das herauszufinden, haben die Wissenschaftler einen Stamm, der normalerweise CNFy bildet, genetisch so verändert, dass er das Molekül nicht mehr produzieren kann. „Das veränderte Bakterium war nicht mehr in der Lage, dem Immunsystem des Wirtsorganismus zu entkommen und konnte keine Krankheit hervorrufen“, berichtet Janina Schweer, Doktorandin am HZI. Das ist erstaunlich, denn die Bakterien haben durchaus weitere krankmachende Eigenschaften in ihrem Repertoire: Sie verfügen über große Molekülkomplexe, mit denen sie – ähnlich wie mit einer Spritze – krankheitsfördernde Substanzen in die Wirtszelle transportieren. Normalerweise ein sehr effektives Mittel, um eine Infektion voranzutreiben. „Es scheint, als sei dieser Mechanismus in einigen Yersinien nicht ausreichend aktiv. Offenbar braucht der untersuchte Yersinien-Stamm CNFy, damit seine „molekularen Spritzen“ genug Wirkstoffe in Immunzellen injizieren können“, erklärt Prof. Jochen Hühn, Leiter der Abteilung Experimentelle Immunologie am HZI. Diese Wirkstoffe, oft Gifte, schaden den Immunzellen. Viele der Substanzen lösen den Tod der Zelle aus. Das erleichtert Yersinia die Ausbreitung im infizierten Organismus. Bei fortgeschrittener Infektion kommt es zudem zu Entzündungen und einer Schädigung des Gewebes.

Die Forscher haben auch den „molekularen Schalter“ identifiziert, den CNFy umlegt, um die dramatischen Folgen hervorzurufen: Es handelt sich um die sogenannten kleinen Rho GTPasen. Diese Enzyme setzen ganze Kaskaden von Ereignissen in Gang, beispielsweise Veränderungen des Zellskeletts. Dadurch entstehen Poren in der Zelloberfläche, durch die bakteriellen Spritzen leichter Wirkstoffe in die Zelle transportieren können. Auch der beobachtete Zelltod der Immunzellen wird durch Rho GTPasen eingeleitet.

 „Wir haben hier einen cleveren Schachzug von Yersinia pseudotuberculosis aufgedeckt. Mit CNFy braucht das Bakterium nur ein einzelnes Protein, das die Zelle so aktiviert, dass der Injektionsapparat effektiver arbeiten kann“, erklärt Dersch. „Es stellt die Weichen auf Infektion.“

Die aktuelle Studie zeigt, dass CNFy für Yersinia sehr wichtig ist. Gleichzeitig unterstreicht sie die zentrale Rolle des Injektionsapparates, der durch CNFy verstärkt zum Einsatz kommt – er ist und bleibt ein wichtiges therapeutisches Angriffsziel, um die Infektion einzudämmen.

Originalpublikation:

Janina Schweer, Devesha Kulkarni, Annika Kochut, Jörn Pezoldt, Fabio Pisano, Marina C. Pils, Harald Genth, Jochen Hühn und Petra Dersch

The cytotoxic necrotizing factor of Yersinia pseudotuberculosis (CNFy) enhances inflammation and Yop delivery during infection by activation of Rho GTPases.

PLOS Pathogens, 2013, DOI: 10.1371/journal.ppat.1003746

Gastrointestinale Infektionen lösen ein weites Spektrum an Darmerkrankungen aus. Auslöser sind unter anderem Yersinien. Die Abteilung „Molekulare Infektionsbiologie“ erforscht, wie sich diese Bakterien an die Darmzellen anheften und wie sie sich im Körper verbreiten.

Die Abteilung „Experimentelle Immunologie“ am HZI untersucht, wie Immunzellen entstehen und welche molekularen und zellulären Mechanismen das Immunsystem im Gleichgewicht halten. Besonderes Augenmerk legen die Wissenschaftler dabei auf die Rolle der sogenannten regulatorischen T-Zellen.

Prof. Dr. Petra Dersch

„Uns interessiert besonders, wie es Darmbakterien gelingt, verschiedene Gewebe des Wirtes zu besiedeln und das Immunsystem abzuwehren. Faszinierend finde ich dabei besonders welche ausgeklügelten Regulationsmechanismen sie verwenden, um den Ablauf der Infektion zu steuern“.

Petra Dersch studierte Biologie an den Universitäten Ulm und Konstanz. Ihre Doktorarbeit führte sie am Max Planck Institute für Terrestrische Mikrobiologie und der Universität Konstanz durch und ging anschließend als Post-Doc zu Prof. Dr. Ralph Isberg an die Tufts Medical School, Boston, USA. Zurück in Deutschland, arbeitete Petra Dersch als Wissenschaftliche Assistentin an der Freien Universität Berlin und leitete ab 2003 eine Nachwuchsgruppe am Robert Koch-Institut in Berlin. Seit 2005 ist sie im Fach Mikrobiologie habilitiert. Im Jahr 2005 folgte Petra Dersch dem Ruf nach Braunschweig – zunächst an das Institut für Mikrobiologie der Technischen Universität Carolo-Wilhelmina zu Braunschweig. Seit dem Jahr 2008 ist sie zusätzlich Abteilungsleiterin der Molekularen Infektionsbiologie am HZI. Ihr besonderes Forschungsinteresse gilt den Pathogenitätsmechanismen und der Virulengenregulation von enteropathogenen Bakterien, insbesonders Yersinien.